7月17日，同濟醫學院8858ccl8利官网何美安教授和邬堂春教授團隊在Journal of Hazardous Materials（IF=13.6，中科院1區TOP）在線發表了題為“Lipid metabolic links between serum pyrethroid levels and the risk of incident type 2 diabetes: A mediation study in the prospective design”的論文。該研究基于前瞻的東風-同濟隊列選取的2型糖尿病巢式病例對照人群作為研究對象，評估了2型糖尿病相關血漿脂質代謝物譜及其在血清拟除蟲菊酯水平與新發2型糖尿病關聯的中介作用。
拟除蟲菊酯類殺蟲劑（簡稱為“拟除蟲菊酯”）化學結構與十字花科類提取物除蟲菊素相似，受到人們廣泛關注和應用。調查顯示，2019年全球拟除蟲菊酯市場規模約為17.73億美元，且預計到2025年該數額将突破20億美元，拟除蟲菊酯已成為全世界最重要的農藥類别之一。近年來動物實驗結果表明拟除蟲菊酯暴露可通過産生過多活性氧、誘導脂質過氧化或幹擾内分泌功能等引起脂質紊亂，幹擾機體脂質代謝譜。然而，目前尚無流行病學研究探讨拟除蟲菊酯暴露的循環脂質代謝譜及其代謝效應。本課題組前期發表在流行病學權威期刊European Journal of Epidemiology題為“Association between serum pyrethroid insecticide levels and incident type 2 diabetes risk: a nested case–control study in Dongfeng–Tongji cohort”的研究表明，拟除蟲菊酯暴露（血清溴氰菊酯和氰戊菊酯）與2型糖尿病的發生風險增加顯著相關聯。同時，綜述以往證據表明循環脂質代謝物在胰島素抵抗甚至糖尿病發生過程中起到重要作用。綜上，循環脂質譜的擾動可能參與到拟除蟲菊酯暴露緻2型糖尿病發生過程中，然而該假設仍有待進一步研究闡明。
本研究基于東風-同濟隊列2008年基線人群，采用巢式病例對照設計，共納入1006名自基線至2013年随訪期間新發2型糖尿病病例，并依據年齡（±5歲）和性别以1﹕1比例随機匹配1006名非糖尿病對照。使用氣相色譜-三重四級杆質譜聯用儀測定基線血清拟除蟲菊酯水平（本研究僅納入前期本團隊發現的2種糖尿病相關的拟除蟲菊酯）。2型糖尿病标準：空腹血糖≥7.0mmol∙L-1、糖化血紅蛋白≥6.5%、自報經臨床醫生診斷的糖尿病、接受胰島素或口服降糖藥治療。采用高效液相色譜-串聯三重四級杆質譜儀測定166種血漿脂質代謝物。
全脂質組關聯分析結果發現59種血清溴氰菊酯或氰戊菊酯顯著相關的血漿脂質代謝物（FDR＜0.05；圖1）。在這59種脂質代謝物中，8種與溴氰菊酯和氰戊菊酯均顯著相關。即使經過更嚴格Bonferroni校正，與兩種拟除蟲菊酯均負相關的三種脂質代謝物（SM 38:1、SM 32:1和 SM 40:2）關聯保持顯著。剩餘與血清溴氰菊酯顯著相關的代謝物主要脂質類别為PC、LPC、PE或LPE。
（圖片2）：注釋為“圖1血清溴氰菊酯（A）和氰戊菊酯（B）水平與166種血漿脂代謝物的關聯（圖源自Journal of Hazardous Materials）”
KEGG通路富集分析後發現，溴氰菊酯相關的59種血漿脂質代謝物共富集在8條脂質代謝通路，其中對甘油磷脂代謝通路的通路富集作用最強且具有顯著的統計學意義（FDR=0.02；圖2）。甘油磷脂代謝通路包含的拟除蟲菊酯相關脂質代謝物主要類别分别為PC和LPC（圖2）。由于氰戊菊酯相關代謝物不足以進行KEGG通路富集分析，未進行此分析。
（圖片3）：注釋為“圖2血清溴氰菊酯相關脂質代謝物的通路富集分析（圖源自Journal of Hazardous Materials）”
多重中介分析結果也發現PC 32:0、PC 34:4、CE 20:0(3)和TAG 52:5[18:2]可中介血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發生風險的關聯，這些血漿脂質代謝物對此關聯的中介效應依次為0.0096、0.0023、0.0025和0.0025，對應的中介比例依次為44.81%、15.92%、16.85%和16.66%（表1；圖3；均P中介＜0.05）。相比之下，PC 33:3對血清溴氰菊酯與2型糖尿病發生風險關聯具有不一緻的中介作用。
（圖片4）注釋為“表1血漿脂質代謝物在血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發生風險關聯的中介作用（圖源自Journal of Hazardous Materials）”
（圖片5）注釋為“圖3血漿脂質代謝物在血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發生關聯的中介作用（圖源自Journal of Hazardous Materials）”
為探索血清拟除蟲菊酯水平與2型糖尿發生關聯的潛在代謝通路，首先采用層次聚類将拟除蟲菊酯相關代謝物聚類成亞組，并依據溴氰菊酯和氰戊菊酯相關代謝物分别構建出5個和2個脂質潛變量代表脂質代謝物亞組的共有變異。溴氰菊酯相關脂質潛變量中，LV3與2型糖尿病發生風險間呈顯著正向關聯。多重中介分析發現LV3顯著中介血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發生風險的關聯，中介比例為22.86%（P中介=0.03；表2）。LV3代表的代謝物通路富集分析結果發現，該亞組顯著富集的代謝物集是甘油磷酸乙醇胺。（圖4）。
（圖片6）注釋為“表2 脂質潛變量在血清拟除蟲菊酯與2型糖尿病發生風險關聯的中介作用（圖源自Journal of Hazardous Materials）”
（圖片7）注釋為“圖4血漿脂質代謝物相關潛變量富集代謝物集及潛變量在拟除蟲菊酯和2型糖尿病發生關聯的中介作用（圖源自Journal of Hazardous Materials）”
血清拟除蟲菊酯特别是溴氰菊酯與多種循環脂質代謝物水平相關，并富集在以卵磷脂和溶血性卵磷脂為代表的甘油磷脂代謝通路。其中脂質代謝物（包括卵磷脂 32:0、卵磷脂34:4、膽固醇酯20:0和三酰基甘油52:5[18:2]）及甘油磷酸乙醇胺相關代謝通路參與中介血清溴氰菊酯水平與2型糖尿病發生的關聯。本研究為探索人體拟除蟲菊酯暴露的生物效應标志物并闡明血清拟除蟲菊酯與2型糖尿病發生的關聯機制提供了新證據。
何美安教授和邬堂春教授為本論文通信作者，8858ccl8利官网賈成勇博士為本論文第一作者。該研究受國家自然科學基金項目（82073656和82273717）、中央高校基本科研業務費資助，HUST（2022JYCXJJ051）以及8858ccl8利网址學術前沿青年團隊計劃項目（2017QYTD18）的資助。
論文鍊接：https://doi.org/10.1016/j.jhazmat.2023.132082
