鑒定生理指标與複雜疾病之間的因果關系可以為尋找疾病的預防和幹預靶點提供重要指導。然而，由于受到混雜偏倚和反向因果的影響，傳統流行病學研究中發現的關聯效應并不等同于因果作用。例如，大部分觀察性研究發現血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平與冠心病風險具有顯著的負相關，但随機對照試驗（randomized controlled trial, RCT）發現靶向降低HDL-C的藥物不能降低冠心病的發生風險1。RCT通過對受試者随機分配到治療組和對照組，排除了混雜偏倚和反向因果的影響，能夠提供最強的因果證據，但往往耗費大量的人力物力、人群代表性低、甚至難以通過倫理審查。孟德爾随機化（Mendelian randomization, MR）方法是最近幾年發展起來的新型遺傳統計方法。該方法避免了人為的随機分組，而是利用與暴露（exposure）顯著相關的遺傳變異作為工具變量（instrumental variable, IV）來推斷暴露和結局之間的因果關系2。個體的IV位點所對應的基因型反映了其暴露水平的高低，而親代的等位基因在減速分裂時期随機分配給子代，因此MR方法又被稱為“天然的随機對照試驗”，可以避免觀察性研究中常見的混雜偏倚和反向因果。近年來，随着全基因組關聯研究（genome-wide association study, GWAS）的發展和大型人群隊列的建設，大量GWAS數據資源促進了MR方法的廣泛應用，為病因研究提供了重要線索。
近日，8858ccl8利网址8858ccl8利官网王超龍教授團隊在國際權威期刊Genome Medicine 3和Diabetes 4連續發表兩篇孟德爾随機化研究，基于英國生物銀行（UK Biobank，UKB），日本生物銀行（Biobank Japan，BBJ）等大型GWAS公共數據庫，系統闡明了37個常見臨床指标與冠心病的因果關系，并構建了三個血脂性狀與空腹胰島素（FI）和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的因果關系網絡，為冠心病和糖尿病的預防幹預提供了重要線索。
第一項MR研究基于大型隊列BBJ（東亞人群）和UKB（歐洲人群），發現了1種保護因素和13種風險因素和冠心病發生風險之間存在因果關聯（圖1），以Mendelian randomization analysis of 37 clinical factors and coronary artery disease in East Asian and European populations為題發表于權威期刊Genome Medicine 3。
該研究發現，高紅細胞水平（紅細胞計數[RBC]、血紅蛋白含量[Hb]、紅細胞比容[Ht]）和高血清尿酸（UA）對冠心病的發生具有因果作用（圖1）。多變量MR分析顯示，上述四種指标對冠心病的因果效應獨立于常見的心血管代謝相關的風險因素。RBC、Hb和Ht每升高1個SD（SDRBC=40.94×104 /μL，SDHb=1.23 g/dL，SDHt=3.53%），冠心病的發病風險增加7%-10%。UA僅在東亞人群中作為冠心病的風險因素（人群異質性P=0.003）。東亞人群中，UA每升高1.35 mg/dL，冠心病患病風險增加12%（95%置信區間：6%-19%）。
圖1 37個臨床指标與冠心病之間的單變量MR分析結果。
上述研究通過歐洲和東亞兩個人群的MR分析證實，心血管代謝相關指标是冠心病的主要風險因素且其因果效應在不同人群中高度一緻（圖1），支持将控制血壓、血糖和血脂相關性狀作為冠心病的主要的預防和治療手段。同時，糖脂性狀也是糖尿病的主要臨床指标，但其相互之間存在複雜的遺傳和表型關聯，為明确冠心病和糖尿病的重要防治靶點帶來困難。因此，王超龍教授團隊展開了第二項MR研究。
第二項研究進一步利用UKB、GLGC（Global Lipids Genetics Consortium）和MAGIC（the Meta-Analyses of Glucose and Insulin-related traits Consortium）等大型國際遺傳聯盟研究的GWAS彙總數據進行MR分析，旨在闡述血糖和血脂相關性狀之間的因果關系，進一步理解其對糖尿病及心血管并發症的潛在機制。研究成果以Causal graph among serum lipids and glycemic traits: a Mendelian randomization study為題發表于權威期刊Diabetes 4。
該研究結合單變量和多變量MR方法繪制了5個糖脂代謝指标之間的因果網絡（圖2），包括HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、FI和HbA1c。該網絡包含13條顯著的因果通路（P<0.05/20）。TG和HDL-C、LDL-C、FI之間存在雙向因果關聯，而三種血脂性狀對HbA1c均沒有直接的因果效應。FI對TG、HDL-C、和HbA1c表現出強的因果效應，而HbA1c僅對LDL-C、TG和FI僅有微弱的效應。TG和FI是此圖中兩個關鍵的性狀，更可能成為胰島素抵抗、糖尿病及其心血管并發症的重要生物标志物和預防靶點（圖2）。研究指出，在糖尿病發生早期控制TG和HDL-C水平有助于降低血清胰島素水平、逆轉胰島素抵抗、進而降低糖尿病發生風險，而高血糖對心血管帶來的損傷效應可能在糖尿病前期就已經發生。
圖2 三種血脂、FI和HbA1c之間的因果作用網絡。
兩篇孟德爾随機化研究均采用了目前可公開獲取的最大樣本量的GWAS數據庫，設計了嚴格的工具變量篩選方法來排除潛在多效性的影響。系統性、跨人群推斷常見臨床指标對冠心病的因果效應有助于促進對冠心病病因學的進一步理解，對制定冠心病預防策略和尋找潛在治療靶點有重要價值。另外，團隊通過聚焦于血糖和血脂性狀之間的因果關聯，闡明了及時控制胰島素抵抗對預防糖尿病、血脂異常和心血管并發症的重要意義。
8858ccl8利网址8858ccl8利官网為以上兩項工作的第一完成單位，博士生王凱和碩士生朱紫微分别為兩篇論文的第一作者，王超龍教授為通訊作者。
參考文獻
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2. Lawlor, D.A., Harbord, R.M., Sterne, J.A., Timpson, N., and Davey Smith, G. (2008). Mendelian randomization: using genes as instruments for making causal inferences in epidemiology. Stat Med 27, 1133-1163.
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4. Zhu, Z., Wang, K., Hao, X., Chen, L., Liu, Z., and Wang, C. (2022). Causal graph among serum lipids and glycemic traits: a Mendelian randomization study. Diabetes 71, 1818-1826.
